或可提前20年诊断出阿尔兹海默病！科学家发现血检新标记物

阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）是常见的神经系统退行性疾病。2019 年，全球预计有 5000 万 AD 病人，预计到 2050 年全球约有 1.3 亿 AD 病人。但是，目前还没有很好的治疗性药物，提早发现并预防 AD 的发展至关重要。

目前正在举办的阿尔兹海默病协会国际会议（AAIC-2020 ）上，来自瑞典隆德大学的科学家们发表了一项用血检诊断 AD 的研究，该研究指出通过检测一种 Tau 蛋白 P-tau217 可以诊断 AD，其精准度可达 96%，效果与对 Tau 蛋白进行脑扫描以及脑脊液检测相似，比其他血检和核磁共振测试效果更好。更重要的一点是，在携带 PSEN1 E280A 基因突变的 AD 患者中，可以提前 20 年发现潜在患者体内是否出现 Tau 蛋白异常。

Tau 蛋白是一种微管相关蛋白，促进微管组装和维持微管的稳定性。通常认为，Tau 蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结是 AD 的主要病理特征之一。目前，一些国际大药厂也在开发针对 Tau 蛋白的药物，比如说渤健有三款针对 Tau 蛋白的在研药，其与百时美施贵宝共同开发的针对 Tau 蛋白 N 端片段的抗体药已经进入临床 II 期阶段。

图 | AD 微管分解图（来源：Alzheimer's Disease Education and Referral Center, a service of the National Institute on Aging）

P-tau217（一种磷酸化的 Tau 蛋白）能精确并敏感地反应淀粉样斑块和缠结的表征。本项研究的研究人员 Oskar Hansson 博士指出：“P-tau217 血检对于 AD 诊断、早期筛查以及研究具有广阔的前景”。为了确定 P-tau217 血检对于诊断 AD 以及其他神经退行性疾病的效果如何，研究人员进行了一系列实验。

在实验中，研究人员评估了共计 1402 名认知功能受损和认知功能正常的受试者（来自亚利桑那州、瑞典以及哥伦比亚）进行 P-tau217 血检的研究结果。研究发现，在亚利桑那州实验中，P-tau217 血检能够区分出中重度 AD 神经病理症状与没有症状的受试者，精准度高达 89%。在出现淀粉样斑块的受试者中，P-tau217 测量值与脑部神经缠结数量相关；在瑞典的实验中，P-tau217 血检能区分出已经出现临床症状的 AD 与其他神经退行性疾病患者，精准度高达 96%；在哥伦比亚的实验中（包含 365 个 PSEN1 E280A 突变携带者和 257 个突变非携带者），P-tau217 血检能区分携带 PSEN1 E280A 基因突变和基因正常的受试者，预计这些携带突变基因的受试者会在未来 20 年出现轻度认知障碍。

此外，另一种生物标记物 P-tau181 血检也有望成为诊断 AD 的一种方法。P-tau181 是一种脑蛋白，聚集在 AD 患者的大脑中，属于 AD 的生物标记物。在今年 3 月份，加州大学旧金山分校记忆与衰老中心的 Adam L. Boxer 博士等发表了关于 P-tau181 血检对于 AD 检测的研究，他们认为 P-tau181 血检未来可能会成为 AD 的检测标准。最近的研究表明，与健康的老年人或患有其他神经退行性疾病 (包括额颞叶变性) 的人相比，AD 患者体内的 P-tau181 含量比非 AD 患者高出 3.5 倍。

在本次大会上，Adam L. Boxer 博士及其同事将 P-tau181 与 P-tau217 进行比较，并确定哪种形式的 Tau 蛋白诊断精确度更高。实验分为 3 组，分别为 AD 组，健康人对照组以及额颞叶变性组。研究发现与其他两组相比， P-tau217 血浆 P-tau217 含量更高；在预测个人的 tau 蛋白脑部扫描是否阳性的准确率时，发现 P-tau181 精准度为 91%，而 P-tau217 则是 96%。两项血检技术都有可能用于 AD 诊断以及检测新型 AD 治疗效果的临床试验监测工具。不过，显然 P-tau217 疗效更佳。

此前，筛查 AD 的方法主要是测试、影像学和脑脊液检查。一般情况下，AD 的诊断主要是靠病史收集和行为观察，医生通过对潜在患者进行测试，分析潜在患者的神经学和神经心理学特征进行鉴别，不过这种方式很难与其他认知功能出现问题的病症区分开。此外还包括核磁共振成像（MRI）和正子电脑断层摄影（PET）以及脑脊液检测，由于侵入性强，操作繁琐，价钱也比较昂贵，这些生物标记物的使用由一定的局限性。

相比较而言，血液检测的成本和侵袭性都较低。为了让血液检测更加精准，优质生物标记物的寻找也成了众多学者重点突破方向，常用来诊断 AD 的生物标记物主要有 Aβ42 蛋白、T-tau 蛋白和 P-tau 蛋白。这些生物标记物在外周血中的水平被证实与其在脑脊液中的水平高度相关。

本实验中的另一名研究人员 Eric Reiman 也表示：“诸如 P-tau217 等血液检测有可能彻底改变 AD 的研究、治疗和预防试验以及临床护理”。