科学家发现了某些遗传性疾病是如何从母亲传给孩子的机制

现有的治疗方法是缓和性质的，旨在改善病人的生活质量或延缓疾病的发展。

线粒体是产生细胞所需大部分化学能量的细胞器。线粒体DNA（mtDNA）包含16,569个核苷酸，它们可能会发生突变。其中一些突变可导致线粒体疾病的发生。

核DNA（著名的双螺旋，编码大部分基因组）是由父母双方遗传的，而mtDNA则只由母亲继承。

在出生时，一个女婴的卵巢已经包含了她将拥有的所有卵子。在青春期开始的生殖周期中，其中一些不成熟的卵子在荷尔蒙的影响下发育，然后导致排卵并可能受精。

这次研究首次显示，突变的mtDNA在卵子形成的最后阶段建立起来。研究人员在小鼠身上进行了实验，报告称突变分子的比例随着卵子的成熟而增加，这些突变分子可以损害线粒体的功能，并且它们是疾病发展的原因。

研究人员发现，最多有90%的mtDNA会发生突变。一个上限的存在对于理解突变的mtDNA是如何传播并能导致疾病是非常重要的。

当突变型和野生型mtDNA在一个细胞中共存时（异质性），突变型mtDNA的影响可能会被掩盖，而这有利于传播给后代。“直到现在，没有人知道这种积聚是否发生，但我们的研究证明它确实存在，”来自巴西圣保罗州圣卡洛斯联邦大学(UFSCar)遗传学和进化系教授Marcos Roberto Chiaratti说道：“现在我们了解了它发生的地点和方式，有可能找出避免它的方法。”

Chiaratti和研究生Carolina Habermann Macabelli是这篇文章的作者之一。Chiaratti还获得了英国医学科学院的牛顿高级奖学金。他跟文章最后一位作者Patrick Francis Chinnery领导的小组合作。Chinnery是剑桥大学的神经学教授，也是惠康基金会MRC线粒体生物学组的首席研究员。

Chiaratti指出：“最有效的治疗需要确定母亲的突变以此来防止孩子的遗传。这就是我们研究的背景，其目的是验证哪些突变会被传播并分析相关机制。在巴西，对线粒体疾病的研究仍处于非常初级的阶段。”

线粒体疾病的症状因突变、受损细胞的数量和受影响的组织而异。最常见的包括肌肉无力、运动协调能力丧失、认知障碍、大脑退化以及肾脏或心脏衰竭。

这种遗传性代谢疾病可以在任何年龄段出现，但突变表现得越早，越有可能导致严重的症状，甚至死亡。由于诊断是困难的，通常需要进行基因和分子测试，因此关于患病率的统计数据是不足的。

据估计，由mtDNA突变引起的疾病至少影响到了全世界每5000人中的一个。然而，致病性mtDNA突变的频率约为200分之一。导致MELAS综合征（线粒体脑病、乳酸中毒和卒中样发作）的m.3243A>G突变，在约80%的成年人中发生致病性异质突变。

实验

研究人员研究了具有两种线粒体基因组的转基因小鼠：不会导致疾病的野生型；致病性突变m.5024C>T，类似于人类的致病性突变m.5650G>A。

对1167对母崽的分析发现，具有低水平m.5024C>T的雌性有一种强烈的趋势，即把较高水平的突变传给其后代。然而在具有高水平突变的雌性中，检测到了相反的趋势，这表明对高水平突变的净化选择（超90%）。

对处于不同发育阶段的小鼠卵细胞（未成熟的卵子）的分析显示，m.5024C>T的水平比野生型mtDNA的水平高。这表明突变的mtDNA在卵母细胞成熟期间优先复制，与细胞周期无关，这是因为卵子在排卵前不会进行细胞分裂。

研究人员测试了几个数学模型，其中最能解释这一现象的模型指出了有利于突变体mtDNA的复制优势和防止突变体达到高水平的净化选择。

研究人员首先测量了42名女性和1167名后代的异质体。接下来，他们测量了卵子在不同发育阶段的突变体mtDNA的水平并跟不同年龄段不同器官的突变水平进行了比较。

他们发现有证据表明，这些结果适用于带有另一种致病性突变（m.3875delC tRNA）的小鼠和人类，正如对236对母子的分析所表明的那样。这表明当该突变从异质性水平低的母亲那里传播时存在正向选择，而对异质性水平高的母亲（超过90%）则存在净化选择。研究人员得出的结论是，正向选择是由于对突变体的复制比对野生型分子的复制有偏好。

Chiaratti说道：“这种优先复制使突变水平达到90%的上限，超过这个上限，突变的负面影响就变得太大了，其他机制似乎会作用于卵子从而防止它们达到100%。”

Ciaratti计划很快前往英国展开新的实验。可能展开的下一步工作是进入药物治疗阶段，目的是打击mtDNA突变的水平以防止疾病的传播。他说道：“一旦我们了解导致线粒体疾病的突变积累是如何在卵子形成的最后阶段发生的，我们就有能力在体外生产卵子并通过药物和基因对其进行操作以降低突变水平，而这可以降低孩子患这种疾病的概率。”