起源于美国的「主动免疫疗法」，为什么他们不用了？

相信这两天，很多人都了解到了一种中国广泛使用，治疗习惯性流产的「主动免疫疗法」，或者叫「封闭抗体免疫疗法」。

这是一种什么疗法呢？

根据「某度百科」^[1]，它的大致原理和操作是这样的：

……这些患者的流产次数越多，体内免疫系统紊乱越严重，若没有针对性有效的免疫干预，她们很难有机会成为母亲。自 1981 年 Taytor 和 Beer 等创立了淋巴细胞主动免疫疗法，国内外不同学者对原因不明性反复自然流产患者进行淋巴细胞免疫治疗后，妊娠成功率达 72.73%～86.2%......

……治疗时医务人员抽取丈夫体内一定量外周血进行离心沉淀机淋巴细胞分离、培养，再回输到妻子的前臂皮内。每 4 周一个循环，一直做到怀孕四五个月以后，确保妻子正常怀孕！

在中国，不少医院都在开展这种治疗。

那问题来了，它的疗效到底如何呢？

答案很简单：

目前科学证据表明它无效，早在 2002 年就在美国被 FDA 彻底叫停。

这个疗法不是什么新科技，早在上世纪 80 年代，美国就有人尝试在临床使用。1981 和 1985 年，分别发表了两篇论文，说免疫治疗显著增加了成功怀孕生育的比例，引起了广泛关注 ^[2，3]。

在此推动下，这个疗法开始在美国不少医院和诊所使用。

但随着它的广泛使用，引起了学术界越来越多的争议。因为它背后的理论：「用丈夫或第三方人员的免疫细胞小量多次刺激母体，引起母体对胚胎的免疫耐受。」

这是个 30 年前的猜想，一直没有被证明。

在这种质疑声中，为了彻底验证到底有没有效，多个机构开展了临床试验，包括多个上百人参加的对照试验。

结果如何呢？

1999 年的《柳叶刀》，发表了历史上最大规模的一次对照试验结果，171 名习惯性流产的女性参与，86 名接受免疫治疗，85 名接受安慰剂治疗。

结果，接受免疫治疗的女性中，31 位成功怀孕，成功率 36%。

看起来有效啊。

错！

因为接受安慰剂治疗的女性中，有 41 位成功怀孕，成功率 48%，比免疫治疗组还要高！

文章一发，引起了轩然大波：做了这么多年的免疫治疗，居然还不如安慰剂有效！

这个结果，说明了对照组的重要性。

如果没有对照组，当 36% 习惯性流产女性，接受治疗就成功怀孕后，大家毫无疑问认为免疫疗法是有效的：「你看，以前怀不上，用了这种疗法，就成功了吧！」

可惜，对照组一加上，立刻就暴露了：原来所谓的新型疗法，还不如安慰剂。

大家或许要说，这些是美国的研究，或许人种不一样，对中国人有效？

对这个问题，正巧有一篇来自台湾的报道，是针对中国人的临床试验 ^[6]。99 位女性参与，其中 39 名接受配偶的免疫细胞（试验组 A），11 名接受第三方供体的免疫细胞（试验组 B），49 名接受了自己的免疫细胞（对照组）。

结论也很明确：

The number ofbabies born, the number of current pregnancies, and the number of recurrent abortions were not statisticallysignificantly different between the control and the immunized groups.

翻译：两个试验组和对照组之间，新生儿数量，成功怀孕者比例，再次流产的比例，都没有统计学上的区别。

还是无效。

虽然 80 年代小规模临床试验说有效，但越到后面，随着参与人数的增多，说它无效的临床试验就越多。

由于效果不明显，加上操作中间有很大交叉感染的可能性（中国这次不幸证明），2002 年，FDA 在美国叫停了针对习惯性流产的「免疫治疗」。

在此之后，这种疗法依然在很多国家开展，包括中国、墨西哥等。但是 2002 年以后，再也没有大规模对照临床试验被开展和报道。

2014 年，有人专门整理了历史上所有关于此类临床试验的结果，重点分析了 20 个高质量的对照试验，1137 位女性的大数据 ^[4-11]。

文章很长，分析很多，但结论依然非常简单：

The various forms of immunotherapy did not show significantdifferences between treatment and control groups in terms of subsequent livebirths.

翻译：各种形式的免疫疗法，和对照组比起来，都没有显著增加成功受孕并分娩的概率。

要说免疫治疗完全无效，中国很多医生肯定会不服，因为他们都亲眼见过很多治疗后成功怀孕的女性。

事实上，FDA 叫停后，很多美国医生也都抗议，因为自己临床确实看到了效果，认为这种一刀切不合理。

我相信无论中国，还是美国，绝大多数医生都是发自内心相信自己的疗法有效，帮助到了病人的。

但个人情感也好，个别病例也好，都不能代替系统科学分析。

由于习惯性流产的女性本身就有一定几率成功怀孕，因此接受一种疗法后顺利怀孕，无法证明其有效。

任何新疗法都必须接受科学的检验。科学研究不听故事，只看客观证据，目前的现实是：

没有任何医生和患者，能够证明他们看到的效果超越了「安慰剂效应」。

中国有能力的医生，如果真的坚信免疫疗法对此有效，应该牵头做一个大规模对照试验来证明。即使失败，能避免未来更多人接受无效治疗，也是大功一件。

不知道有没有人愿意。

纵观整个事件，这次的「免疫疗法」和魏则西事件中出名的 CIK 生物疗法有很多相似之处：

1. 都起源于美国。

2. 都由于效果不佳在美国停止使用，但一直在其它国家开展。

3. 都有很多医生和患者，根据个人经验相信它的疗效。

4. 都没有大规模对照试验，客观证明其疗效。

毫无疑问，这两次事件，都会给一些医疗机构带来巨大影响，都会督促监管系统进步。

作为副产物，上一次的魏则西事件，让 CIK 这类早该被淘汰的细胞疗法从中国消失了。希望这次事故的沉重代价， 也能带来一些进步的副产物。

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参考文献：

[1] http://baike.baidu.com/view/31997.htm

[2] New Treatments MayAid Women Who Have Repeated Miscarriages. New York Times. January 5, 1988

[3] Mowbray JF, GibbingsC, Liddell H, Reginald PW, Underwood JL, Beard RW. Controlled trial oftreatment of recurrent spontaneous abortion by immunisation with paternalcells. Lancet 1985;1:941–3.

[4] Cauchi MN, Lim D,Young DE, Kloss M, Pepperell RJ. Treatment of recurrent aborters byimmunization with paternal cells - controlled trial. American Journal ofReproductive Immunology 1991;25:16–7.

[5] Gatenby PA, CameronK, Simes RJ, Adelstein S, Bennett MJ, Jansen RPS, et al. Treatment of recurrentspontaneous abortion by immunization with paternal lymphocytes: results of acontrolled trial. American Journal of Reproductive Immunology 1993;29:88–94.

[6] Ho HN, Gill TJ,Hsieh HJ, Jiang JJ, Lee TY, Hsieh CY. Immunotherapy for recurrent spontaneousabortions in a Chinese population. American Journal of Reproductive Immunology1991;25:10–5.

[7] Illeni MT, MarelliG, Parazzini F, Acaia B, Bocciolone L, Bontempelli M, et al. Immunotherapy andrecurrent abortion: a randomized clinical trial. Human Reproduction 1994;9:1247–9.

[8] Ober C, Karrison T,Odem RB, Barnes RB, Branch DW, Stephenson MD. Mononuclear-cell immunisation inprevention of recurrent miscarriages: a randomised trial. Lancet1999;354:365–9.

[9] Pandey MK, AgrawalS. Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blindrandomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrentspontaneous abortion. International Immunopharmacology 2004;4:289–98.

[10] Christiansen OB,Pedersen B, Rosgaard A, Husth. A randomized, double-blind, placebo-controlledtrial of intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage:evidence for a therapeutic effect in women with secondary recurrentmiscarriage. Human Reproduction 2002;17(3):809–16.

[11] Immunotherapy forrecurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. Oct 21, 2014